血液透析是终末期肾脏病(End stage renal disease, ESRD)患者肾脏替代治疗的主要方法，血管通路首选自体动静脉内瘘，移植血管次之，最后是中心静脉导管(Central venous catheter，CVC)[1]。CVC可以说是血透患者最后的生命线。随着透析患者逐年增多、透析龄延长、老龄化等原因，血透患者CVC的使用率逐渐增多。在老龄化严重的发达国家，使用导管维持性血液透析患者占全部血液透析患者的30%～52%[2]，且随年龄增高导管比例增加[3]。我国导管使用率总体不高，2013年带CUFF中心静脉导管使用率为9.2%，临时中心静脉导管使用率为17.7%[4]。但是随着透析患者的老龄化，导管使用率有上升趋势[5]。导管相关的并发症，尤其是导管相关血流感染(Catheter related blood stream infection, CRBSI)对患者危害很大[6]，严重者威胁患者的生命安全，日益引起人们的重视。因此，本文对血透CRBSI的现况、相关危险因素及感染预防措施等进行综述，以期对临床应用导管时有效预防CRBSI提供借鉴。
1 血透CRBSI现况
1.1血透CRBSI的临床表现和诊断 血液透析开始数分钟至数十分钟，患者出现畏寒、寒战、发热等全身症状，这是血透CRBSI的典型表现。少数患者可以出现延迟发热，即血液透析结束后低热，这与感染的细菌数量和毒力有关[1]。当患者出现这些症状后，需要留取血培养标本确诊并指导下一步治疗。2009年，美国感染疾病学会(The infectious disease society of america, IDSA)更新了CRBSI诊断和预防指南，并首次把血透导管单独提出来叙述[7]。在该指南中，血透CRBSI的诊断需要抽取外周血培养标本，且要求从血透导管口直接抽取的血标本培养结果和外周相同，细菌数是外周标本的3倍以上；或从血透导管口直接抽取的血培养标本培养结果和外周相同，培养阳性报警时间至少比外周标本早2 h；或导管尖端培养出和外周血标本一样的细菌(需要拔除导管)。
但是在日常临床实践中，出于对维持性透析患者血管资源的保护，外周静脉抽血一般是不推荐的。指南[7]也提出来，对于无法获得外周静脉血标本的血透患者，如果患者没有其他部位感染的证据，经导管口抽取的血培养阳性者按照可以CRBSI进行抗感染治疗。Pelletier F.Q 等[8]对178例次可疑CRBSI分别从外周、动静脉管口、循环血路四个部位抽取血标本，100例次获得了外周血标本(56.2%)，且其污染情况比较多，经循环血路抽取的血标本培养结果灵敏度、特异度和准确程度最高，提示对于维持性血透患者可疑CRBSI时可以抽取循环血路血标本培养协助诊断。
1.2血透CRBSI发生率 研究[9]显示，血透导管的感染率明显高于自体动静脉内瘘以及人工血管内瘘。在Tayler等[9]的研究中，和自体动静脉内瘘相比，带CUFF的中心静脉导管的感染风险是8.49倍(95%CI，3.03～23.78)，临时导管感染风险是9.87倍(95%CI，3.46～28.20)。在Fram等[10]的研究中，CVC的感染风险是AVF的11.2倍。我国研究[11]也有类似结果，在一年的观察中，虽然CVC感染率只有0.07次/千导管日，但是AVF没有感染发生。
近年来，美国疾控中心报告的血透患者CRBSI发生率一直稳定在平均1例次/千导管日左右[12-13]。相关文献[14-15]报道了更高的血透患者CRBSI发生率，在2.5～6.6例次/千导管日。我国尚没有全国范围的血透CRBSI发生率数据，文献报道的CRBSI发生率也多以百分比来表示[6, 16-20]，难以实际说明CRBSI的发生情况。在为数不多的几个单中心小样本研究中，报告了从0.07～8.1例次/1 000导管日不等的血透CRBSI发生率[11, 21-23]，可能反映了不同中心对于血透导管日常管理的差异。
1.3血透CRBSI的后果 感染是目前已知的、较严重的血液透析并发症之一，其不仅会导致患者病情不断恶化，且易诱发其他并发症导致患者死亡。侯爱珍等[24]的研究中，维持性血液透析患者死亡原因主要是心血管、感染、脑血管意外，感染是维持性血液透析患者第2位死因。Ravani[2]的系统综述显示，中心静脉导管在全因死亡、致命性感染、心血管事件等方面，其风险分别是动静脉内瘘的1.53、2.12、1.38倍。所以，正确认识血透CRBSI的危险因素及积极预防极其重要。
2 血透CRBSI的危险因素
2.1患者因素 血液透析治疗清除患者体内毒素的过程中会有少量蛋白流失，老年透析患者消化功能减退，蛋白质、维生素、膳食纤维等摄入减少，导致营养不良，机体抵抗力低下。尤其是糖尿病患者，糖代谢紊乱、免疫功能低下、防御功能降低发生感染的风险比普通人群高。大量研究[6, 19-20, 23]表明，高龄、低蛋白血症、血红蛋白水平低、营养不良、糖尿病、使用免疫抑制剂是发生血透CRBSI的危险因素。
2.2导管相关因素 患者局部皮肤菌群的定植，侵入性置管操作可增加透析中心静脉导管感染的风险，由于置管医师置管技术不娴熟反复穿刺，通过穿刺针病原菌能够对深部进行侵袭，而且反复穿刺也会造成局部严重刺激和破坏，增加感染风险，张林娟等[25]研究证明了此种情况。中心静脉导管留置的部位及留置使用时间与导管感染密切相关。很多研究报道导管留置时间是感染的高危因素[17, 19]，而置管部位与感染的发生也有关，研究结果发现股静脉置管感染率高于颈内静脉[18-20]。理论上来讲，股静脉皮肤皱褶深、且临近会阴部，周围皮肤寄生菌较多，易受排泄物污染，感染的风险更大。所以临床置管时需要综合考虑多种因素，选择合适的穿刺部位置管预防感染的发生。《中国血液透析用血管通路专家共识(第1版)》推荐置管选择次序：右颈内静脉、左颈内静脉、右股静脉、左股静脉、锁骨下静脉[1]。
2.3医疗性因素 操作环境的空气洁净度、导管口空气暴露时间、手卫生及无菌操作执行情况会影响导管相关感染的发生。血液透析中心是门诊性质的治疗环境，人员流动密集。有研究报道[26-27]，动态条件下包括护士整理物品、频繁开门、人员走动、进行保洁工作等都会增加空气中的浮游菌数量，如果导管口暴露于空气中时间过长，细菌可能会通过沉降污染导管或通过管口进入体内引起导管相关性感染。
3 预防血透CRBSI的措施
3.1置管时操作要求 血液透析中心静脉导管置管建议在相对独立的手术间实行，严格按外科手术标准操作[1]。置管时需建立最大无菌屏障，建议中心静脉导管置管术在超声波实时引导下进行，或者超声波定位穿刺插管；也可以在有血管造影条件的手术室或者导管室监视下进行插管[1]。避免误穿或多次反复穿刺，降低感染的发生风险[6, 25]。郑小琴等[28]的研究证实，置管时置管部位皮肤扩大消毒范围可以有效预防导管相关血流感染。
3.2透析时的导管维护措施
3.2.1上下机时导管口消毒方法及消毒剂选择 应用中心静脉导管进行血液透析治疗的过程中，恰当的导管消毒方法可有效预防和控制导管感染。有研究[29]表明，上机时对导管外壁及导管口多次反复消毒，透析过程中消毒液纱布包裹导管连接处，最后下机封管时再次消毒导管口可以有效降低导管感染的发生。有文献[30]报道,使用碘伏棉片正反揉搓法清洁导管口，特别是导管口的螺纹凹槽处，搓洗每个导管口时间不少于15 s，导管口及螺纹处无血痂及污渍残留，能有效清洁并预防导管污染，且护士的工作满意度较高。但是由于样本量小、观察时间短，与常规消毒在预防导管感染方面无明显差异。谭庆等[31]研究指出，应用葡萄糖酸氯已定比碘伏用于CVC导管消毒抑菌效果更好。杜胜华等[32]研究发现，下机后应用聚维酮碘帽应用可以减少CRBSI的发生率，和腹膜透析导管的碘伏帽很类似，但是需要进一步的研究证实。
3.2.2外口护理 有研究[33-35]认为，导管出口处涂抹抗菌药膏可以降低CVC感染的风险，尤其是莫匹罗星软膏是研究最多的。但是考虑到长时间应用抗菌软膏的耐药问题[35]，一些指南建议在术后出口处成熟之前可以短期应用抗菌软膏预防感染，但是不建议在出口处成熟之后长期应用[36]。导管出口处建议用无菌干纱布或其他透气性敷料覆盖[1]。
3.2.3下机后封管液的应用 关于预防性使用抗生素封管的研究近年来已经有很多，也有meta分析发表[37]，涉及药物有庆大霉素[38]、万古霉素[39]、利奈唑胺[39]、头孢唑啉[40, 41]及头孢噻肟钠[42]等。尽管大部分研究观察到相对于单纯肝素封管抗生素封管在短期内(多为6 个月内)可以减少血流感染的发生率，但长期使用抗生素封管带来的细菌耐药风险不容忽视。已有关于庆大霉素封管超过25 d，耐药风险大大增加的报道[43]。有关其他非抗生素封管液的选择，单纯中低浓度枸橼酸(4%～40%)和乙二胺四乙酸(EDTA)被认为并不优于肝素[37, 44-45]。在一项研究[46]中，70%的酒精封管CRBSI发生率(0.28次/千导管日)低于肝素封管(0.85次/千导管日)，但是差异没有统计学意义(P=0.12)。高浓度盐水封管也是近年来研究的另一种封管液，研究发现[47]高渗盐水封管和肝素封管的感染发生率没有差异，但是高渗盐水体外实验显示出对G-杆菌的抗菌作用。对于有出血风险的患者，高渗盐水可以作为封管液的选择之一。关于肝素封管液的浓度，不同的研究有不同结果。有meta分析认为，低浓度肝素(<5 000 U/mL)和高浓度肝素(≥5 000 U/mL)相比，对CVC的通畅率没有影响，且能降低血流感染风险[48]。
3.4综合管理措施 所有的措施都不能替代医护人员严格的无菌操作和消毒隔离技术。有研究显示集束化管理可以降低CRBSI的发生率[29, 49]。透析间期地面湿式消毒擦拭，使用空气净化消毒设备，同时透析期间(尤其是上下机期间)减少人员流动，避免因空气质量原因增加透析中心静脉导管感染的风险。医护人员需要严格注意手卫生、戴口罩和手套操作导管，颈部置管的患者也应戴口罩。导管口上机时严格消毒，尽量减少开放状态的导管长时暴露于空气中。导管动静脉接头部位采用碘伏/安尔碘/洗必泰或其他消毒剂消毒。导管无炎症状态的出口处用生理盐水清洁，有分泌物的导管出口可以采用消毒液清洗[50]。此外，要教育患者注意日常清洁，妥善固定和保护导管，避免牵拉受损。
4 小结
血透中心静脉导管感染危害很大，危险因素包括患者本身、导管方面以及医疗性因素等。血透CRBSI的预防措施研究很多，但最重要的是医护人员实施严格的无菌操作和消毒隔离技术。像预防其他医院感染一样，血透CRBSI的预防需要集束化的管理，涵盖从置管、透析中上下机时以及居家日常护理的全过程。
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血液透析是终末期肾脏病(End stage renal disease, ESRD)患者肾脏替代治疗的主要方法，血管通路首选自体动静脉内瘘，移植血管次之，最后是中心静脉导管(Central venous catheter，CVC)[1]。CVC可以说是血透患者最后的生命线。随着透析患者逐年增多、透析龄延长、老龄化等原因，血透患者CVC的使用率逐渐增多。在老龄化严重的发达国家，使用导管维持性血液透析患者占全部血液透析患者的30%～52%[2]，且随年龄增高导管比例增加[3]。我国导管使用率总体不高，2013年带CUFF中心静脉导管使用率为9.2%，临时中心静脉导管使用率为17.7%[4]。但是随着透析患者的老龄化，导管使用率有上升趋势[5]。导管相关的并发症，尤其是导管相关血流感染(Catheter related blood stream infection, CRBSI)对患者危害很大[6]，严重者威胁患者的生命安全，日益引起人们的重视。因此，本文对血透CRBSI的现况、相关危险因素及感染预防措施等进行综述，以期对临床应用导管时有效预防CRBSI提供借鉴。1 血透CRBSI现况1.1血透CRBSI的临床表现和诊断 血液透析开始数分钟至数十分钟，患者出现畏寒、寒战、发热等全身症状，这是血透CRBSI的典型表现。少数患者可以出现延迟发热，即血液透析结束后低热，这与感染的细菌数量和毒力有关[1]。当患者出现这些症状后，需要留取血培养标本确诊并指导下一步治疗。2009年，美国感染疾病学会(The infectious disease society of america, IDSA)更新了CRBSI诊断和预防指南，并首次把血透导管单独提出来叙述[7]。在该指南中，血透CRBSI的诊断需要抽取外周血培养标本，且要求从血透导管口直接抽取的血标本培养结果和外周相同，细菌数是外周标本的3倍以上；或从血透导管口直接抽取的血培养标本培养结果和外周相同，培养阳性报警时间至少比外周标本早2 h；或导管尖端培养出和外周血标本一样的细菌(需要拔除导管)。但是在日常临床实践中，出于对维持性透析患者血管资源的保护，外周静脉抽血一般是不推荐的。指南[7]也提出来，对于无法获得外周静脉血标本的血透患者，如果患者没有其他部位感染的证据，经导管口抽取的血培养阳性者按照可以CRBSI进行抗感染治疗。Pelletier F.Q 等[8]对178例次可疑CRBSI分别从外周、动静脉管口、循环血路四个部位抽取血标本，100例次获得了外周血标本(56.2%)，且其污染情况比较多，经循环血路抽取的血标本培养结果灵敏度、特异度和准确程度最高，提示对于维持性血透患者可疑CRBSI时可以抽取循环血路血标本培养协助诊断。1.2血透CRBSI发生率 研究[9]显示，血透导管的感染率明显高于自体动静脉内瘘以及人工血管内瘘。在Tayler等[9]的研究中，和自体动静脉内瘘相比，带CUFF的中心静脉导管的感染风险是8.49倍(95%CI，3.03～23.78)，临时导管感染风险是9.87倍(95%CI，3.46～28.20)。在Fram等[10]的研究中，CVC的感染风险是AVF的11.2倍。我国研究[11]也有类似结果，在一年的观察中，虽然CVC感染率只有0.07次/千导管日，但是AVF没有感染发生。近年来，美国疾控中心报告的血透患者CRBSI发生率一直稳定在平均1例次/千导管日左右[12-13]。相关文献[14-15]报道了更高的血透患者CRBSI发生率，在2.5～6.6例次/千导管日。我国尚没有全国范围的血透CRBSI发生率数据，文献报道的CRBSI发生率也多以百分比来表示[6, 16-20]，难以实际说明CRBSI的发生情况。在为数不多的几个单中心小样本研究中，报告了从0.07～8.1例次/1 000导管日不等的血透CRBSI发生率[11, 21-23]，可能反映了不同中心对于血透导管日常管理的差异。1.3血透CRBSI的后果 感染是目前已知的、较严重的血液透析并发症之一，其不仅会导致患者病情不断恶化，且易诱发其他并发症导致患者死亡。侯爱珍等[24]的研究中，维持性血液透析患者死亡原因主要是心血管、感染、脑血管意外，感染是维持性血液透析患者第2位死因。Ravani[2]的系统综述显示，中心静脉导管在全因死亡、致命性感染、心血管事件等方面，其风险分别是动静脉内瘘的1.53、2.12、1.38倍。所以，正确认识血透CRBSI的危险因素及积极预防极其重要。2 血透CRBSI的危险因素2.1患者因素 血液透析治疗清除患者体内毒素的过程中会有少量蛋白流失，老年透析患者消化功能减退，蛋白质、维生素、膳食纤维等摄入减少，导致营养不良，机体抵抗力低下。尤其是糖尿病患者，糖代谢紊乱、免疫功能低下、防御功能降低发生感染的风险比普通人群高。大量研究[6, 19-20, 23]表明，高龄、低蛋白血症、血红蛋白水平低、营养不良、糖尿病、使用免疫抑制剂是发生血透CRBSI的危险因素。2.2导管相关因素 患者局部皮肤菌群的定植，侵入性置管操作可增加透析中心静脉导管感染的风险，由于置管医师置管技术不娴熟反复穿刺，通过穿刺针病原菌能够对深部进行侵袭，而且反复穿刺也会造成局部严重刺激和破坏，增加感染风险，张林娟等[25]研究证明了此种情况。中心静脉导管留置的部位及留置使用时间与导管感染密切相关。很多研究报道导管留置时间是感染的高危因素[17, 19]，而置管部位与感染的发生也有关，研究结果发现股静脉置管感染率高于颈内静脉[18-20]。理论上来讲，股静脉皮肤皱褶深、且临近会阴部，周围皮肤寄生菌较多，易受排泄物污染，感染的风险更大。所以临床置管时需要综合考虑多种因素，选择合适的穿刺部位置管预防感染的发生。《中国血液透析用血管通路专家共识(第1版)》推荐置管选择次序：右颈内静脉、左颈内静脉、右股静脉、左股静脉、锁骨下静脉[1]。2.3医疗性因素 操作环境的空气洁净度、导管口空气暴露时间、手卫生及无菌操作执行情况会影响导管相关感染的发生。血液透析中心是门诊性质的治疗环境，人员流动密集。有研究报道[26-27]，动态条件下包括护士整理物品、频繁开门、人员走动、进行保洁工作等都会增加空气中的浮游菌数量，如果导管口暴露于空气中时间过长，细菌可能会通过沉降污染导管或通过管口进入体内引起导管相关性感染。3 预防血透CRBSI的措施3.1置管时操作要求 血液透析中心静脉导管置管建议在相对独立的手术间实行，严格按外科手术标准操作[1]。置管时需建立最大无菌屏障，建议中心静脉导管置管术在超声波实时引导下进行，或者超声波定位穿刺插管；也可以在有血管造影条件的手术室或者导管室监视下进行插管[1]。避免误穿或多次反复穿刺，降低感染的发生风险[6, 25]。郑小琴等[28]的研究证实，置管时置管部位皮肤扩大消毒范围可以有效预防导管相关血流感染。3.2透析时的导管维护措施3.2.1上下机时导管口消毒方法及消毒剂选择 应用中心静脉导管进行血液透析治疗的过程中，恰当的导管消毒方法可有效预防和控制导管感染。有研究[29]表明，上机时对导管外壁及导管口多次反复消毒，透析过程中消毒液纱布包裹导管连接处，最后下机封管时再次消毒导管口可以有效降低导管感染的发生。有文献[30]报道,使用碘伏棉片正反揉搓法清洁导管口，特别是导管口的螺纹凹槽处，搓洗每个导管口时间不少于15 s，导管口及螺纹处无血痂及污渍残留，能有效清洁并预防导管污染，且护士的工作满意度较高。但是由于样本量小、观察时间短，与常规消毒在预防导管感染方面无明显差异。谭庆等[31]研究指出，应用葡萄糖酸氯已定比碘伏用于CVC导管消毒抑菌效果更好。杜胜华等[32]研究发现，下机后应用聚维酮碘帽应用可以减少CRBSI的发生率，和腹膜透析导管的碘伏帽很类似，但是需要进一步的研究证实。3.2.2外口护理 有研究[33-35]认为，导管出口处涂抹抗菌药膏可以降低CVC感染的风险，尤其是莫匹罗星软膏是研究最多的。但是考虑到长时间应用抗菌软膏的耐药问题[35]，一些指南建议在术后出口处成熟之前可以短期应用抗菌软膏预防感染，但是不建议在出口处成熟之后长期应用[36]。导管出口处建议用无菌干纱布或其他透气性敷料覆盖[1]。3.2.3下机后封管液的应用 关于预防性使用抗生素封管的研究近年来已经有很多，也有meta分析发表[37]，涉及药物有庆大霉素[38]、万古霉素[39]、利奈唑胺[39]、头孢唑啉[40, 41]及头孢噻肟钠[42]等。尽管大部分研究观察到相对于单纯肝素封管抗生素封管在短期内(多为6 个月内)可以减少血流感染的发生率，但长期使用抗生素封管带来的细菌耐药风险不容忽视。已有关于庆大霉素封管超过25 d，耐药风险大大增加的报道[43]。有关其他非抗生素封管液的选择，单纯中低浓度枸橼酸(4%～40%)和乙二胺四乙酸(EDTA)被认为并不优于肝素[37, 44-45]。在一项研究[46]中，70%的酒精封管CRBSI发生率(0.28次/千导管日)低于肝素封管(0.85次/千导管日)，但是差异没有统计学意义(P=0.12)。高浓度盐水封管也是近年来研究的另一种封管液，研究发现[47]高渗盐水封管和肝素封管的感染发生率没有差异，但是高渗盐水体外实验显示出对G-杆菌的抗菌作用。对于有出血风险的患者，高渗盐水可以作为封管液的选择之一。关于肝素封管液的浓度，不同的研究有不同结果。有meta分析认为，低浓度肝素(<5 000 U/mL)和高浓度肝素(≥5 000 U/mL)相比，对CVC的通畅率没有影响，且能降低血流感染风险[48]。3.4综合管理措施 所有的措施都不能替代医护人员严格的无菌操作和消毒隔离技术。有研究显示集束化管理可以降低CRBSI的发生率[29, 49]。透析间期地面湿式消毒擦拭，使用空气净化消毒设备，同时透析期间(尤其是上下机期间)减少人员流动，避免因空气质量原因增加透析中心静脉导管感染的风险。医护人员需要严格注意手卫生、戴口罩和手套操作导管，颈部置管的患者也应戴口罩。导管口上机时严格消毒，尽量减少开放状态的导管长时暴露于空气中。导管动静脉接头部位采用碘伏/安尔碘/洗必泰或其他消毒剂消毒。导管无炎症状态的出口处用生理盐水清洁，有分泌物的导管出口可以采用消毒液清洗[50]。此外，要教育患者注意日常清洁，妥善固定和保护导管，避免牵拉受损。4 小结血透中心静脉导管感染危害很大，危险因素包括患者本身、导管方面以及医疗性因素等。血透CRBSI的预防措施研究很多，但最重要的是医护人员实施严格的无菌操作和消毒隔离技术。像预防其他医院感染一样，血透CRBSI的预防需要集束化的管理，涵盖从置管、透析中上下机时以及居家日常护理的全过程。参 考 文 献[1] 中国医院协会血液净化中心管理分会血液净化通路学组.中国血液透析用血管通路专家共识(第1版)[J].中国血液净化，2014，13(8):549-558.[2] RAVANI P，PALMER S C，OLIVER M J，et al.Associations between hemodialysis access type 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