高原环境对动物机体的主要影响即缺氧反应，一旦习惯生活在平原地区的居民登上高原地区，身体会在神经C体液的调解下出现一系列代偿适应性反应确保机体能适应高原环境，而这种过程被称为高原习服，但是也有部分人的高原习服状况不佳而产生高原病。高原病的种类有很多，具体分类见图1［1］。由于我国藏族有许多动物群居于高原地区，对高原环境有良好的适应性，在研究中发现这些动物（藏羚羊、牦牛）呼出气体的NO含量较高，但是血液内的HGB浓度却相对较低。这种状况在高原动物中十分常见，可能与遗传有关。但是对于大部分平原地区的动物机体，出现高原病反应的易感因素主要与其中的分子机制有十分密切的联系。本研究针对这些分子机制进行了详细分析与探讨。 图1 高原病种类 1 谷胱甘肽硫转移酶（GST） 对于普通平原地区动物，长期居于高原地区会使体内产生大量活性氧而导致出现脂质过氧化反应。相关研究表明，高原地区动物机体内会生成大量的自由基，而谷胱甘肽硫转移酶（GST）可以帮助人体及时清除多余的自由基。当动物机体内氧化能力与抗氧化能力出现失衡现象时，氧化程度会逐渐失控，且难以被动物机体清除，导致活性氧（ROS）在动物机体内出现细胞毒性引起组织损伤的过程被称为氧化应激反应，而氧化应激反应与高原病有极密切的联系［2］。谷胱甘肽硫转移酶（GST）属于一种抗氧化酶，可以帮助动物机体自动修复自由基引起的膜磷脂损伤以及氧化应激反应，这是由于GST-α可以催化过氧化脂肪酸还原，抑制过氧化损伤作用，另外由于GST-σ会发挥前列腺素H-E异构酶的作用，帮助动物机体催化PGH2转化为PGE2，而这种PGE2具有十分优异的抗氧化作用，使动物机体血管内皮功能得到保护。 2 肺表面活性物质相关蛋白A（SP-A） 在动物肺器官中，肺表面活性物质通常覆盖于肺泡上皮，为一种脂质、蛋白以及糖类综合的混合物，这些混合物多由肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌、合成，对肺泡液气界面表面张力有一定的抑制降低作用，避免肺泡在低肺容量中产生塌陷反应，对人体肺功能的维持有极为重要的作用。这些混合物的组成结构见图2。SP分为SP-A、SP-B、SP-C及SP-D四大类，以SP-A占比最高，约占总量的50%，是具有强烈表达力以及丰富信号的蛋白。SP-A可以帮助人体提高Ⅱ型肺泡细胞抗氧化能力，有效降低高原肺水肿反应的病发几率。有学者在研究中观察SP-A、SP-B、SP-C以及mRNA的变化规律，并分析这些分子在高氧肺损伤肺气肿中的作用。结果表明，高氧肺水肿出现的主要原因是高原肺损伤中SP-A、SP-B、SP-C及mRNA表达力逐渐降低，具体发生机制有待后续更深入研究。 图2 肺泡表面活性物质组成结构 3 低氧诱导因子（HIF-1） 早在1992年HIF-1就在缺氧诱导促红细胞生成素的基因表达中发现并得以命名。HIF-1属于一种异源二聚体转录因子，其组成结构为碱性螺旋一环螺旋结构HIF-1α以HIF-1β亚单位，而前者属于动物机体重要氧调节亚单元，对于HIF的活性有决定性作用。相关研究表明，在氧气浓度处于正常状况时，动物机体细胞内的HIF-1的表达量往往比较正常，而处于低氧状况时，HIF-1转录翻译水平持续上升，可见HIF-1对动物机体处于低氧状况有极敏感的特异感受性。在低氧状况中，HIF-1可以与靶基因特定序列DNA结合在一起进而调控基因转录与基因表达能力，确保动物机体供氧处于平衡状况。由于动物机体肺通气与能量代谢有极为密切的联系，而处于低氧环境下肺通气量显著上升，但是又会随着时间的增长而不断减少。持续一段时间后肺泡内的PCO2含量明显降低，PO2含量显著上升。这种反应可能与动物机体颈动脉体低氧诱导功能变化有一定的关联。因此，由于高原低氧反应，动物机体会促进通气适应以及肺血管对低氧环境的适应，提升动物机体肺通气量以及动脉氧分压，帮助动物机体缓解高原反应［3］。 4 热休克蛋白（HSP） 最早研究发现，果蝇幼虫如果处于缺氧环境，加上温度逐渐升高的刺激，其唾液腺多线染色体会产生一种具有转录活性的蓬松体，而这一现象被称为热应激反应，在热应激反应下伴随HSP蛋白质表达量的显著增长，会对其他蛋白质的合成产生一定的抑制作用。HSP属于一种进化保守的蛋白质，是各类生物体中由于应激反应合成的蛋白质，对生物体发挥着不可或缺的重要生理功能。HSP可以根据分子质量大小分为 sHSP、HSP60、HSP70、HSP90等4大类，还可以根据分子调控方式的不同分为诱导型HSP、结构型HSP以及HSP类似物等3大类。研究发现，HSP具有强烈的保守性、普遍性、时间性以及非特异性，可以帮助动物机体细胞显著提高抗应激能力，主要原因在于HSP可以与α-crystallin、ATP等一起以分子伴侣的形式来保护动物机体细胞，减少应激反应损伤的出现，不断提升细胞本身的耐受能力以及存活率。另外，在应激反应下，动物机体的氧自由基明显增加，导致发生脂质过氧化现象，同时还可以作为一种应激源，诱导HSP的产生，HSP可以提升过氧化酶水平，且抑制产生氧自由基的NADPH酶，达到清除氧自由基的目的，其抗氧化作用机制还需进一步深入研究。 5 低氧相关蛋白 动物机体处于低氧条件下，其细胞内的HIF-1因子会上调多种靶基因并生成低氧相关蛋白产物，其种类众多，对动物机体血管张力以及血管生成等机理有十分显著的影响。而研究证明，低氧相关蛋白与高原病之间的联系密切。 5．1 促红细胞生成素（EPO） EPO属于一种典型的糖基化蛋白质激素，对缺氧环境有极强的氧化应激反应。研究证实，动物机体出现高原反应的重要因素即氧化应激反应，而EPO可以帮助动物机体显著提高抗氧化酶及过氧化酶的活性，降低肝丙二醛水平。对于高原病可以借助提升抗氧化酶表达水平以及下降氧自由基生成水平等促进抗氧化反应，对治疗高原病有显著帮助［4］。 5．2 内皮素（ET） ET是由21个氨基酸组成的血管活性多肽，可以维持动物机体血管的基础张力以及平衡心血管系统的稳定性，对于收缩血管有极强的生理作用。相关研究表明，动物机体处于低压低氧环境下，肺部会产生ET-1蛋白，对预防肺动脉高压有十分显著的帮助，同时还能帮助动物机体在抑制脑组织微血管血液供应的同时避免脑微血管的收缩作用，保护动物机体神经元。 5．3 血管紧张素转换酶（ACE） ACE最早在美国合成，并在高血压以及心力衰竭等临床治疗中有极为优异的疗效。近年研究高原病治疗中，ACE有十分重要的作用。 5．3．1 急性高原肺水肿 由于动物机体进入高原低氧环境下很容易出现应激反应，而此时动物机体交感神经会异常兴奋，并激活循环组织中的肾素-血管紧张素系统（RAS），提高醛固酮含量以及钠水潴留。而在缺氧状况下，动物机体肺小动脉可能会产生痉挛现象，在阻力增加的情况下引起肺动脉高压的出现，低氧还可以促进肺毛细血管壁通透性显著提升，导致动物机体产生肺水肿。而ACE可以帮助动物机体减少醛固酮含量以及钠水潴留，在降低缩血管作用的同时缓解肽舒血管作用，对动物机体肺水肿有明显的缓解作用，可促进动物心肺功能的显著提升。 5．3．2 慢性高原心脏病 动物机体若常年处于高原低氧环境下，其肺血管平滑肌会显著增加，并提升肺循环阻力，此时红细胞的代偿性也会显著增加，在肺动脉持续高压作用下促进肺静脉产生淤血，最终引起动物机体右心室肥厚、心脏功能受损。交感神经逐渐兴奋，并激活肾素-血管紧张素系统（RAS），提升血管加压素，在种种机理下导致慢性高原心脏病的出现。而ACE可以帮助动物机体释放缓激肽以及前列腺素，降低心肌硬度并不断提升心肌顺应性，帮助动物机体改善心肌舒张作用。 6 小结 在研究高原病发生的分子机制中，谷胱甘肽硫转移酶、肺泡表面活性物质相关蛋白A、低氧诱导因子、热休克蛋白、低氧相关蛋白等生物分子在动物机体进入高原低氧环境下会产生一定的高原习服过程，对动物机体适应高原环境有显著作用。因此，研究这些分子机制，可以为临床治疗高原病提供参考。 ［1］杜海科，张健鹏．高原病发生的分子机制［J］．解放军预防医学杂志，2009，27（5）：384-386． ［2］张春爱，李文华．高原病分子发病机制研究进展［J］．中国公共卫生，2011，27（7）：915-917． ［3］李 倩，马慧萍，李 琳，等．高原病分子水平发病机制研究现状［J］．医学综述，2013，19（3）：395-397． ［4］杨 燕，马慧萍，张汝学，等．急性高原病发病机制的研究进展［J］．医学综述，2010，16（17）：2561-2563． 高原环境对动物机体的主要影响即缺氧反应，一旦习惯生活在平原地区的居民登上高原地区，身体会在神经C体液的调解下出现一系列代偿适应性反应确保机体能适应高原环境，而这种过程被称为高原习服，但是也有部分人的高原习服状况不佳而产生高原病。高原病的种类有很多，具体分类见图1［1］。由于我国藏族有许多动物群居于高原地区，对高原环境有良好的适应性，在研究中发现这些动物（藏羚羊、牦牛）呼出气体的NO含量较高，但是血液内的HGB浓度却相对较低。这种状况在高原动物中十分常见，可能与遗传有关。但是对于大部分平原地区的动物机体，出现高原病反应的易感因素主要与其中的分子机制有十分密切的联系。本研究针对这些分子机制进行了详细分析与探讨。图1 高原病种类1 谷胱甘肽硫转移酶（GST）对于普通平原地区动物，长期居于高原地区会使体内产生大量活性氧而导致出现脂质过氧化反应。相关研究表明，高原地区动物机体内会生成大量的自由基，而谷胱甘肽硫转移酶（GST）可以帮助人体及时清除多余的自由基。当动物机体内氧化能力与抗氧化能力出现失衡现象时，氧化程度会逐渐失控，且难以被动物机体清除，导致活性氧（ROS）在动物机体内出现细胞毒性引起组织损伤的过程被称为氧化应激反应，而氧化应激反应与高原病有极密切的联系［2］。谷胱甘肽硫转移酶（GST）属于一种抗氧化酶，可以帮助动物机体自动修复自由基引起的膜磷脂损伤以及氧化应激反应，这是由于GST-α可以催化过氧化脂肪酸还原，抑制过氧化损伤作用，另外由于GST-σ会发挥前列腺素H-E异构酶的作用，帮助动物机体催化PGH2转化为PGE2，而这种PGE2具有十分优异的抗氧化作用，使动物机体血管内皮功能得到保护。2 肺表面活性物质相关蛋白A（SP-A）在动物肺器官中，肺表面活性物质通常覆盖于肺泡上皮，为一种脂质、蛋白以及糖类综合的混合物，这些混合物多由肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌、合成，对肺泡液气界面表面张力有一定的抑制降低作用，避免肺泡在低肺容量中产生塌陷反应，对人体肺功能的维持有极为重要的作用。这些混合物的组成结构见图2。SP分为SP-A、SP-B、SP-C及SP-D四大类，以SP-A占比最高，约占总量的50%，是具有强烈表达力以及丰富信号的蛋白。SP-A可以帮助人体提高Ⅱ型肺泡细胞抗氧化能力，有效降低高原肺水肿反应的病发几率。有学者在研究中观察SP-A、SP-B、SP-C以及mRNA的变化规律，并分析这些分子在高氧肺损伤肺气肿中的作用。结果表明，高氧肺水肿出现的主要原因是高原肺损伤中SP-A、SP-B、SP-C及mRNA表达力逐渐降低，具体发生机制有待后续更深入研究。图2 肺泡表面活性物质组成结构3 低氧诱导因子（HIF-1）早在1992年HIF-1就在缺氧诱导促红细胞生成素的基因表达中发现并得以命名。HIF-1属于一种异源二聚体转录因子，其组成结构为碱性螺旋一环螺旋结构HIF-1α以HIF-1β亚单位，而前者属于动物机体重要氧调节亚单元，对于HIF的活性有决定性作用。相关研究表明，在氧气浓度处于正常状况时，动物机体细胞内的HIF-1的表达量往往比较正常，而处于低氧状况时，HIF-1转录翻译水平持续上升，可见HIF-1对动物机体处于低氧状况有极敏感的特异感受性。在低氧状况中，HIF-1可以与靶基因特定序列DNA结合在一起进而调控基因转录与基因表达能力，确保动物机体供氧处于平衡状况。由于动物机体肺通气与能量代谢有极为密切的联系，而处于低氧环境下肺通气量显著上升，但是又会随着时间的增长而不断减少。持续一段时间后肺泡内的PCO2含量明显降低，PO2含量显著上升。这种反应可能与动物机体颈动脉体低氧诱导功能变化有一定的关联。因此，由于高原低氧反应，动物机体会促进通气适应以及肺血管对低氧环境的适应，提升动物机体肺通气量以及动脉氧分压，帮助动物机体缓解高原反应［3］。4 热休克蛋白（HSP）最早研究发现，果蝇幼虫如果处于缺氧环境，加上温度逐渐升高的刺激，其唾液腺多线染色体会产生一种具有转录活性的蓬松体，而这一现象被称为热应激反应，在热应激反应下伴随HSP蛋白质表达量的显著增长，会对其他蛋白质的合成产生一定的抑制作用。HSP属于一种进化保守的蛋白质，是各类生物体中由于应激反应合成的蛋白质，对生物体发挥着不可或缺的重要生理功能。HSP可以根据分子质量大小分为 sHSP、HSP60、HSP70、HSP90等4大类，还可以根据分子调控方式的不同分为诱导型HSP、结构型HSP以及HSP类似物等3大类。研究发现，HSP具有强烈的保守性、普遍性、时间性以及非特异性，可以帮助动物机体细胞显著提高抗应激能力，主要原因在于HSP可以与α-crystallin、ATP等一起以分子伴侣的形式来保护动物机体细胞，减少应激反应损伤的出现，不断提升细胞本身的耐受能力以及存活率。另外，在应激反应下，动物机体的氧自由基明显增加，导致发生脂质过氧化现象，同时还可以作为一种应激源，诱导HSP的产生，HSP可以提升过氧化酶水平，且抑制产生氧自由基的NADPH酶，达到清除氧自由基的目的，其抗氧化作用机制还需进一步深入研究。5 低氧相关蛋白动物机体处于低氧条件下，其细胞内的HIF-1因子会上调多种靶基因并生成低氧相关蛋白产物，其种类众多，对动物机体血管张力以及血管生成等机理有十分显著的影响。而研究证明，低氧相关蛋白与高原病之间的联系密切。5．1 促红细胞生成素（EPO）EPO属于一种典型的糖基化蛋白质激素，对缺氧环境有极强的氧化应激反应。研究证实，动物机体出现高原反应的重要因素即氧化应激反应，而EPO可以帮助动物机体显著提高抗氧化酶及过氧化酶的活性，降低肝丙二醛水平。对于高原病可以借助提升抗氧化酶表达水平以及下降氧自由基生成水平等促进抗氧化反应，对治疗高原病有显著帮助［4］。5．2 内皮素（ET）ET是由21个氨基酸组成的血管活性多肽，可以维持动物机体血管的基础张力以及平衡心血管系统的稳定性，对于收缩血管有极强的生理作用。相关研究表明，动物机体处于低压低氧环境下，肺部会产生ET-1蛋白，对预防肺动脉高压有十分显著的帮助，同时还能帮助动物机体在抑制脑组织微血管血液供应的同时避免脑微血管的收缩作用，保护动物机体神经元。5．3 血管紧张素转换酶（ACE）ACE最早在美国合成，并在高血压以及心力衰竭等临床治疗中有极为优异的疗效。近年研究高原病治疗中，ACE有十分重要的作用。5．3．1 急性高原肺水肿 由于动物机体进入高原低氧环境下很容易出现应激反应，而此时动物机体交感神经会异常兴奋，并激活循环组织中的肾素-血管紧张素系统（RAS），提高醛固酮含量以及钠水潴留。而在缺氧状况下，动物机体肺小动脉可能会产生痉挛现象，在阻力增加的情况下引起肺动脉高压的出现，低氧还可以促进肺毛细血管壁通透性显著提升，导致动物机体产生肺水肿。而ACE可以帮助动物机体减少醛固酮含量以及钠水潴留，在降低缩血管作用的同时缓解肽舒血管作用，对动物机体肺水肿有明显的缓解作用，可促进动物心肺功能的显著提升。5．3．2 慢性高原心脏病 动物机体若常年处于高原低氧环境下，其肺血管平滑肌会显著增加，并提升肺循环阻力，此时红细胞的代偿性也会显著增加，在肺动脉持续高压作用下促进肺静脉产生淤血，最终引起动物机体右心室肥厚、心脏功能受损。交感神经逐渐兴奋，并激活肾素-血管紧张素系统（RAS），提升血管加压素，在种种机理下导致慢性高原心脏病的出现。而ACE可以帮助动物机体释放缓激肽以及前列腺素，降低心肌硬度并不断提升心肌顺应性，帮助动物机体改善心肌舒张作用。6 小结在研究高原病发生的分子机制中，谷胱甘肽硫转移酶、肺泡表面活性物质相关蛋白A、低氧诱导因子、热休克蛋白、低氧相关蛋白等生物分子在动物机体进入高原低氧环境下会产生一定的高原习服过程，对动物机体适应高原环境有显著作用。因此，研究这些分子机制，可以为临床治疗高原病提供参考。参考文献：［1］杜海科，张健鹏．高原病发生的分子机制［J］．解放军预防医学杂志，2009，27（5）：384-386．［2］张春爱，李文华．高原病分子发病机制研究进展［J］．中国公共卫生，2011，27（7）：915-917．［3］李 倩，马慧萍，李 琳，等．高原病分子水平发病机制研究现状［J］．医学综述，2013，19（3）：395-397．［4］杨 燕，马慧萍，张汝学，等．急性高原病发病机制的研究进展［J］．医学综述，2010，16（17）：2561-2563．